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Apr 26, 2023

ASGCT News: Siren Biotechnology begrüßt die universelle Gentherapie für die Onkologie

Nicole Paulk, PhD, taucht aus der Tarnung auf, um ihr Start-up aus der Bay Area vorzustellen

Nicole Paulk, PhD, taucht aus dem Verborgenen auf, um ihr Start-up-Unternehmen in der Bay Area vorzustellen, das AAV-Gentherapie mit Zytokin-Immuntherapie kombiniert, um die Eliminierung von Tumorzellen und die Induktion einer Antitumorimmunität neu zu erfinden

Jeder, der sie kennt, geht davon aus, dass Nicole Paulk, PhD, seit einigen Jahren an Verbesserungen der Plattform für Adeno-assoziierte Viren (AAV) arbeitet. Sie liegen nicht falsch, aber sie arbeitet auch an einem geheimen Projekt, das endlich auf der jährlichen Konferenz der American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) enthüllt wird, die diese Woche in Los Angeles stattfindet.

Paulk freut sich, ihr Unternehmen namens Siren Biotechnology zu gründen, das AAV-Gentherapie und Zytokin-Immuntherapie in einer einzigen transformativen Modalität kombiniert.

„Das Unternehmen kommt nicht nur aus dem Verborgenen, wir haben auch nie extern über dieses Projekt gesprochen!“ Paulk informierte GEN Edge. „Wir haben dies noch nie auf einer Konferenz vorgestellt und noch nie ein Stipendium oder einen Aufsatz darüber geschrieben.“

Unter Beteiligung von Innovation Endeavors, den auf TechBio fokussierten ARTIS Ventures, Civilization Ventures und Savantus Ventures leiteten Founders Fund und Lux ​​Capital die Erstfinanzierung von Siren. Mit Sitz in Mission Bay, gegenüber von Paulks ehemaligem Labor an der University of California, San Francisco (UCSF), möchte Siren seine derzeitige Belegschaft von acht Mitarbeitern vergrößern.

„Das ist Leerraum. Es gab noch nie ein AAV in der Onkologie oder auch nur ein AAV, das zur Behandlung von mehr als einer Sache eingesetzt werden kann“, sagte Paulk, Gründer und CEO von Siren. „Wir sind nicht nur auf eine bestimmte Krebsart, ein primäres Ursprungsorgan oder ein bestimmtes Gewebe beschränkt. Dies könnte möglicherweise das Keytruda der Gentherapie sein. Wir machen es einmal und wenden es dann „zehn Tage vor Sonntag“ bei jedem potenziellen Krebs an.“ , sowohl im Monotherapie-Setting als auch als Kombinationstherapie mit anderen Modalitäten.“

Während Siren aufgrund des hohen Bedarfs und der klaren klinischen Endpunkte in der Onkologie beginnen wird, sagte Paulk, dass die Technologie des Unternehmens nicht auf Krebs beschränkt sei und bei Infektionskrankheiten, Autoimmunerkrankungen und Langlebigkeit eingesetzt werden könne.

Auf der ASGCT diese Woche wird Paulk am Mittwochnachmittag einen Vortrag mit dem Titel „AAV Immuno-Gene Therapy Delivers Vectorized Cytokines to Effectively Treat High-Grade Gliomas“ halten. Dies ist das erste Mal, dass Paulk ihre grundlegende Arbeit für universelle AAV-Immun-Gentherapien zeigt.

Paulk arbeitet seit etwa 17 Jahren mit AAVs. Ihre „Liebe“ zu Mikroben begann als begeisterte Studentin der Mikrobiologie. Während ihres Lückenjahres vor dem Eintritt in die Graduiertenschule an der Oregon Health & Science University (OHSU) antwortete sie auf eine lokale Craigslist-Anzeige, um Technikerin zu werden, die Geschirr reinigt, autoklaviert und einfache Laboraufgaben durchführt. Die Stelle war im Labor von Markus Grompe, MD, einem OHSU-Professor, der sich in Gentherapiekreisen einen Namen gemacht hatte, indem er ein transgenes Mausmodell einer Stoffwechselstörung namens Typ-I-Tyrosinämie erstellte.

Paulk begann, Doktoranden und Postdoktoranden in Grompes Labor zu unterstützen und war begeistert von der Verwendung von AAVs als Werkzeug zur Markierung von Zellen, „um sie grün zu machen und sie dazu zu bringen, Dinge zu tun“. Sie war fasziniert von einem Projekt zur Leber-Gentherapie und wollte schon zu Beginn ihres Studiums mit Viren arbeiten.

„Damals war die Gentherapie noch äußerst unbeliebt“, sagte Paulk. „Es gab kein NIH-Stipendium oder die Durchführung einer klinischen Studie. Das war noch wie im dunklen Zeitalter, aber ich war einfach fasziniert von der Möglichkeit, diese Viren zu manipulieren, als FedEx-Lastwagen medizinische Pakete durch den Körper transportierten. Das klang für mich einfach cool.“ ."

Für Paulk war die Unbeliebtheit der Gentherapie zu dieser Zeit – er erholte sich immer noch vom Tod von Jess Gelsinger im Jahr 1999 – ein Segen. „Es mussten all diese grundlegenden Arbeiten erledigt werden, und niemand arbeitete daran. Absolut niemand wollte in diesem Bereich tätig sein, weil niemand Ihre Geschichte veröffentlichen würde. Es gab also all diese grundlegenden Arbeiten, die gelegt werden mussten.“ ."

Paulk blieb für ihre Abschlussarbeit in Grompes Labor und ging nach der Veröffentlichung von sechs Artikeln in drei Jahren als Postdoktorandin nach Stanford. Ungefähr zu dieser Zeit, als die Gentherapie noch unbeliebt war, begann sich das Blatt mit dem Aufkommen der Luxturna-Daten zu wenden, die Risikokapitalgeber dazu lockten, auf Konferenzen wie der ASGCT herumzuschnüffeln.

„Leute in Anzügen tauchten bei ASGCT auf. Es fühlte sich an, als ob etwas in der Luft lag – etwas veränderte sich“, sagte Paulk. „Innerhalb von zwei bis drei Jahren nach meiner Postdoktorandenzeit war es soweit. Alles, wovon Sie gehört haben, war Gentherapie. Sie war überall und es war alles, worüber alle redeten.“

Als Paulk ihr Postdoc-Studium abgeschlossen hatte und an die Fakultät der UCSF wechselte, hatte die Gentherapie bereits Feuer gefangen. Und während die Menschen begannen, sich der Gentherapie aus der Genomik und anderen nahegelegenen Bereichen zuzuwenden, war Paulk bereits bereit, sich zu entzünden.

Nachdem Paulk 2017 ihr eigenes Labor eröffnet hatte, begann sie, einige der größten Herausforderungen in der Gentherapie, die in der Wissenschaft (aufgrund des Risikos) gelöst werden mussten, auf dem Whiteboard aufzuzeichnen. Paulk wollte sich nicht nur von denselben wenigen genetischen Indikationen fernhalten, die in diesen frühen Tagen der Gentherapie große Anziehungskraft erlangten, sondern verwies auch immer wieder auf die Tatsache, dass jede Gentherapie personalisiert ist.

„Jedes Programm ist für eine Indikation maßgeschneidert“, sagte Paulk gegenüber GEN Edge. „Mit dem AAV, das Sie für ein kleines Mädchen mit spinaler Muskelatrophie entwickelt haben, können Sie einen kleinen Jungen mit Hämophilie B nicht behandeln. Da jedes Programm von Grund auf neu entwickelt wird und oft mehrere Jahre auseinander liegt, gibt es nicht die Skaleneffekte, die man erhält.“ mit einem kleinen Molekül. Also machten wir uns daran, das zu entwickeln, was wir „universelle Gentherapie“ nannten.“

Ein universelles AAV, das zur Behandlung mehrerer seltener oder häufiger Indikationen eingesetzt werden könnte, hat das Potenzial, die klinische Entwicklungszeit und das Kapital zu verkürzen, die für die Weiterentwicklung eines Programms erforderlich sind.

Hinter diesem Konzept begann Paulk über Nutzlasten nachzudenken, die nicht auf einzelne monogene Störungen beschränkt waren und die Zellsignale, Interaktionen und Zustände modulieren. Sie landete schließlich auf Zytokinen.

„Wir wollten in Nutzlasten vordringen, die viel modularer und breiter in ihrer Wirkung sind“, sagte Paulk. „Um eine Gentherapie zu entwickeln, die zur Behandlung tausender Indikationen eingesetzt werden kann, brauchten wir Nutzlasten, die nicht auf eine einzelne Krankheitsklasse beschränkt waren. Wir waren wirklich begeistert von Zytokin-Nutzlasten, weil sie mit einer großen Anzahl von Zelltypen interagieren.“ , die Anzahl der Gewebe, für die es Rezeptoren gibt, und die Tatsache, dass Ihr Körper diese bereits auf natürliche Weise nutzt, um sich selbst Dinge mitzuteilen.

Und da schlug der Blitz ein: Könnte die AAV-Verabreichung in der Onkologie eingesetzt werden?

Auf dem Papier scheinen AAVs in der Onkologie keinen großen Nutzen zu haben, da sie nicht onkolytisch sind, Wirtszellen nicht replizieren oder lysieren und nicht zwischen Zellen wandern. Ebenso wie die Montagues und Capulets reden Onkologen und AAV-Gentherapeuten nicht viel, weil sich die Fachgebiete nicht überschneiden, so Paulk. Das große Problem bei Zytokin-Immuntherapien für die Onkologie besteht jedoch darin, dass ihre Halbwertszeit in der Größenordnung von Minuten oder Stunden liegt, selbst wenn sie von Nanopartikeln umhüllt oder mit einer biochemischen Substanz verziert sind.

Da das A und O der AAV-Gentherapie die cDNA-Expression ist, sah Paulk eine große Chance, die Halbwertszeit von Zytokinen zu verlängern, indem er die Haltbarkeits-, Tarn- und Targeting-Aspekte der Gentherapie nutzte.

Die Innovationen bei Siren basieren nicht unbedingt auf den grundlegenden biologischen Kernkomponenten des Virus. Das Kapsid und die normale Genomkonfiguration blieben unberührt. Was Paulk bei Siren getan hat, ist der Versuch, die Zytokin-Nutzlast zu perfektionieren, anstatt cDNA zu liefern, die für ein Gen kodiert, das bei einer monogenen Krankheit fehlt oder mutiert ist.

Also sprang Paulk ins kalte Wasser. Fast sechs Jahre später tauchte sie wieder bei Siren Biotechnologies mit der Vision auf, dass die universelle AAV-Immun-Gentherapie zum Behandlungsstandard für jeden soliden Tumorkrebs werden soll.

Auf der ASGCT wird Paulk Experimente vorstellen, die von den Gründungswissenschaftlern von Siren durchgeführt wurden, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Immun-Gentherapie zu bewerten, die AAV9-Vektoren nutzt, die ein Dutzend manipulierter immunmodulatorischer Interferon (IFN)-Zytokin-Nutzlasten exprimieren, darunter IFNɑ1, IFNβ, IFNƔ und Kombinationen davon. Ermutigt durch die ersten Ergebnisse sagte Paulk, dass die Reise von Siren mit einem anfänglichen Fokus auf Gehirn- und Augenkrebs beginnen werde, die für die Behandlung mit Systemmedikamenten bisher schwer zu erreichen seien.

„Siren und einige andere Unternehmen sind führend bei Gentherapietechnologien der zweiten Generation, die nicht alle [ursprünglichen] Methoden nutzen und die gleichen sechs Indikationen verfolgen, die alle verfolgen“, sagte Paulk. „Wenn wir in einen größeren Indikationsbereich expandieren, wird es wirklich spannend.“

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